ความสัมพันธ์ระหว่าง 2019 Coronavirus Disease (COVID-19) และ Kawasaki Disease


พ.ญ.พักต์เพ็ญ สิริคุตต์

สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี

จากข้อมูลการระบาดของโรค 2019 coronavirus disease (COVID-19) ตั้งแต่ปลายเดือนธันวาคม พ.ศ.2562 พบว่าอาการทางคลินิกของผู้ป่วยเด็กรุนแรงน้อยกว่าผู้ใหญ่1 และมีอัตราการเสียชีวิตต่ำกว่าผู้ใหญ่ โดยเฉพาะผู้สูงอายุอย่างเห็นได้ชัด2 ในช่วงต้นของการระบาดดูเหมือนว่าพยากรณ์โรค COVID-19 ในผู้ป่วยเด็กจะดีกว่าผู้ใหญ่มาก แต่เมื่อได้มีการติดตามข้อมูลในเด็กอย่างต่อเนื่อง ก็จะพบว่า ลักษณะอาการทางคลินิกในเด็กไม่ได้มีความรุนแรงน้อยไปกว่าผู้ใหญ่แต่อย่างไร เนื่องจากขณะนี้เริ่มมีการรายงานภาวะ severe inflammatory syndrome with Kawasaki-like disease ในผู้ป่วยเด็กโดย เด็กเหล่านี้จะมีประวัติป่วยเป็นโรค COVID-19 และหายจากโรคนำมาก่อน หลังจากนั้นประมาณ 2 – 4 สัปดาห์ ก็มีอาการ shock และ บางรายเสียชีวิตในเวลาต่อมา โดยเด็กเหล่านี้มักเป็นเด็กที่สุขภาพดี ไม่มีโรคประจำตัวมาก่อน3

มีการรายงานภาวะดังกล่าวเป็นครั้งแรกในช่วงปลายเดือนเมษายน พ.ศ.2563 สหราชอาณาจักร ได้รายงานผู้ป่วยเด็กที่มีภาวะ hyperinflammatory shock ตามหลังการป่วยเป็นโรค COVID-19 ทั้งหมด 8 ราย ผู้ป่วยทั้งหมดมาด้วยอาการช็อก และต้องเข้ารับการรักษาในห้องไอซียูทันที ที่สำคัญผู้ป่วยเหล่านี้มีภาวะ ventricular dysfunction ส่วนหนึ่งมี coronary dilatation และทั้งหมดมีค่า inflammatory marker เพิ่มสูงขึ้นอย่างรุนแรง ซึ่งลักษณะดังกล่าวเข้าได้กับโรค Kawasaki shock syndrome และสามารถก่อให้เกิดความรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต3

นอกจากนี้ ในช่วงการระบาดของโรค COVID-19 ของจังหวัดแบร์กาโม สาธารณรัฐอิตาลี มีการพบอุบัติการณ์ของโรค Kawasaki disease สูงขึ้นอย่างมากในเด็ก ซึ่งปกติพบเพียง 0.3 รายต่อเดือน เพิ่มสูงถึง 10 รายต่อเดือน(รูป 1) ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้มีการติดเชื้อ SARS-CoV-2 นำมาก่อน4 ต่อมาในช่วงเดือนพฤษภาคม ก็ยังมีการรายงานภาวะดังกล่าวอย่างต่อเนื่องในแถบทวีปยุโรป และทวีปอเมริกา ได้แก่ สหรัฐอเมริกา5-7 สาธารณรัฐฝรั่งเศส8-10 สมาพันธรัฐสวิส9 ปัจจุบันองค์การอนามัยโลก และ Centers for disease control and prevention (CDC) ของสหรัฐอเมริกา เรียกภาวะดังกล่าวว่า “Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C)”11,12


1_1.jpg
รูป 1 อุบัติการณ์ของ Kawasaki disease ในจังหวัดแบร์กาโม สาธารณรัฐอิตาลี ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2558 ถึง พ.ศ. 2563


กลไกการเกิดภาวะ MIS-C

สมมุติฐานเบื้องต้นเชื่อว่า ภาวะ MIS-C เกิดจากการตอบสนองของภูมิคุ้มกันร่างกายต่อการติดเชื้อ SARS-CoV-2 (post-infectious process with delayed immune activation) ไม่ได้เกิดจากการทำลายอวัยวะต่างๆ จากเชื้อ SARS-CoV-2 โดยตรง เนื่องจากผู้ป่วย MIS-C เหล่านี้มักจะมีการติดเชื้อ SARS-CoV-2 นำมาก่อนถึง 2-4 สัปดาห์ แล้วจึงเกิดอาการของ MIS-C8,10 และจากการรายงานจะพบว่า ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มาด้วยภาวะ MIS-C มีค่า IgG antibody ต่อเชื้อ SARS-CoV-2 ขึ้นแล้ว และมักจะไม่พบเชื้อแล้วจากการตรวจ polymerase chain reaction (PCR)4,5,8-10 ซึ่งเป็นหลักฐานที่สำคัญว่า ภาวะ MIS-C เกิดตามหลังการติดเชื้อ SARS-CoV-2 อย่างน้อย 2 สัปดาห์ขึ้นไป


 ที่สำคัญ การตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเชื้อ SARS-CoV-2 ดังกล่าวนั้น เชื่อว่าเชื้อ SARS-CoV-2 จะเป็นตัวกระตุ้นให้เกิด cytokine storm ทำให้อวัยวะทั่วร่างกายเกิดการอักเสบ (multiorgan involvement) และก่อให้เกิดค่า inflammatory marker เพิ่มสูงขึ้นอย่างรุนแรงในผู้ป่วย MIS-C


 ทำไมจึงเชื่อว่าภาวะ cytokine storm เป็นกลไกหลัก นำมาซึ่งการเกิดภาวะ MIS-C เนื่องจากพบหลักฐานการเพิ่มสูงขึ้นของ cytokine ชนิดต่างๆ อย่างชัดเจนในผู้ป่วย MIS-C ได้แก่ interleukin (IL)-64,6,7-10, IL-812, tumor necrosis factor (TNF)-α7,10, IL-2R, IL-8 และ CXCL96 และมีการศึกษาอื่นๆ อีกพบว่า ภาวะ cytokine storm เป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้โรค COVID-19 มีความรุนแรงสูงขึ้น โดยการศึกษานี้พบว่าผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงจะมีค่า cytokine ชนิดต่างๆ สูงขึ้นมากกว่าผู้ที่มีอาการไม่รุนแรงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ13,14


ลักษณะทางคลินิกของภาวะ MIS-C3-6, 8-10

ผู้ป่วย MIS-C จะมีประวัติการป่วยเป็นโรคและหายจากโรค COVID-19 นำมาก่อนอย่างน้อย 2 -4 สัปดาห์ แล้วจึงตามมาด้วยอาการ ดังต่อไปนี้

1. ไข้ เป็นอาการที่สำคัญที่พบในผู้ป่วย MIS-C ทุกราย

2. ภาวะช็อก ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมาด้วยอาการ ซึ่งภาวะช็อกในผู้ป่วย MIS-C นี้เป็นแบบ cardiogenic shock คือ มีสาเหตุจาก venticular dysfunction9

3. Multiorgan involvement มีลักษณะ ดังต่อไปนี้

3.1 ระบบทางเดินอาหาร จะมีอาการถ่ายเหลว พบมากถึงร้อยละ 80-100 อาการอื่นๆ ที่พบได้อีกคือ อาการปวดท้อง อาเจียน บางรายพบภาวะ aseptic peritonitis8,9

3.2 ระบบหัวใจ ที่พบบ่อยได้แก่ภาวะ myocarditis ซึ่งก่อให้เกิดภาวะ ventricular dysfunction และตามมาด้วยภาวะหัวใจล้มเหลว (acute heart failure) และ cardiogenic shock ในที่สุด8-10

3.3 ระบบทางเดินปัสสาวะ ได้แก่ ไตวายเฉียบพลัน (acute renal failure) ซึ่งเป็นอาการที่สำคัญ5,10

4. อาการของ Kawasaki disease4-6,8,10 (รูป 2)

ผู้ป่วย MIS-C ส่วนหนึ่งมีลักษณะที่เข้าได้กับ criteria ของ complete Kawasaki disease ได้แก่ bulbar non-exudative conjunctivitis, dry cracked lip, strawberry tongue มือเท้าบวม polymorphous skin rash, laterocervical lymphadenopathy และ meningeal sign irritation ในบางราย cerebrospinal fluid จะมีลักษณะของ aseptic meningitis


รูปที่ 2: Mucocutaneous lesions ของผู้ป่วยโรค COVID-19 with Kawasaki disease: Non-purulent conjunctivitis,
maculo-papular rash, dry cracked lips และ orchitis (รูปจากเอกสารอ้างอิง 10) 
2_1.jpg


การตรวจ echocardiography3-6,8-10

ในผู้ป่วย MIS-C มีลักษณะ echocardiography ที่สำคัญคือ ค่า ejection fraction ลดลง และพบ pericardial effusion ลักษณะอื่นๆ ที่อาจพบ ได้แก่ mitral valve regurgitation, coronary dilatation/aneurysm


การตรวจทางห้องปฏิบัติการ3-6,8-10

ภาวะ MIS-C จะพบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ คือ

1. ค่า inflammatory marker เพิ่มสูงขึ้น ได้แก่ C reactive protein (CRP), procalcitonin, ferritin และ lactase dehydrogenase (LDH)

2. ค่า cardiac enzyme เพิ่มสูงขึ้น ได้แก่ troponin I และ pro B type natriuretic (BNP)


ความแตกต่างระหว่าง Kawasaki disease จากโรค COVID-19 และ Classical Kawasaki disease4,10

Kawasaki disease ที่พบในผู้ป่วย MIS-C ซึ่งเกิดตามหลังการติดเชื้อ SARS-CoV-2 นั้น มีลักษณะที่แตกต่างจาก Kawasaki disease ที่พบโดยทั่วไปอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ผู้ป่วย Kawasaki disease จากโรค COVID-19 จะมีลักษณะเด่น คือ

1. อายุมากกว่า

2. มี platelet count ต่ำกว่า

3. พบภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงมากกว่า ได้แก่ Kawasaki disease shock syndrome และภาวะ macrophage activation syndrome

4. พบภาวะ myocarditis และ ความผิดปกติของ echocardiography มากกว่า โดย Kawasaki disease จากโรค COVID-19 มีลักษณะเด่น คือ พบ ventricular dysfunction จาก myocarditis และ pericardial effusion ซึ่งพบมากกว่า coronary aneurysm

5. ดื้อต่อการรักษาด้วย IVIG โด๊สแรกมากกว่า โดยผู้ป่วย Kawasaki disease จากโรค COVID-19 ส่วนหนึ่งต้องการการรักษาด้วย IVIG โด๊สที่ 2 ร่วมกับสเตียรอยด์


การวินิจฉัยโรค11,12

ขณะนี้ทางองค์การอนามัยโลก และ CDC มีข้อกำหนดให้ หากพบผู้ป่วยรายใดเข้าได้กับเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะ MIS-C ให้รายงานโรคทันที โดยเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะ MIS-C มีดังต่อไปนี้

1. ผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 21 ปี ที่มีอาการไข้ มากกว่า 38.0°C นานกว่า 24 ชั่วโมงขึ้นไป

2. มีอาการรุนแรง และมีภาวะ multisystem organ involvement มากกว่า 2 ระบบขึ้นไป ได้แก่ cardiac, renal, respiratory, hematologic, gastrointestinal, dermatologic หรือ neurological

3. มีผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบ evidence of inflammation ได้แก่ การเพิ่มขึ้นสูงของ ค่า CRP, ESR, fibrinogen, procalcitonin, d-dimer, ferritin, LDH หรือ IL-6, จำนวน neutrophils เพิ่มขึ้น จำนวน lymphocytes ลดลง หรือ พบค่า albumin ลดลง

4. มีประวัติสัมผัสผู้ป่วย COVID-19 หรือ พบหลักฐานการติดเชื้อ SARS-CoV-2 โดยวิธี reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), serology หรือ antigen test ภายใน 4 สัปดาห์

5. ไม่สามารถวินิจฉัยโรคอื่นได้


การพยากรณ์โรค3-6,8-10

ภาวะ MIS-C เป็นภาวะที่มีความรุนแรง ผู้ป่วยส่วนใหญ่ต้องการรักษาในห้องไอซียู และรักษาด้วยเครื่องช่วยหายใจ ส่วนหนึ่งต้องทำการรักษาด้วยเครื่อง extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) บางรายมีอาการรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต


การรักษา

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่จำเพาะ จากรายงานผู้ป่วยทั้งหมดรักษาแบบประคับประคอง ส่วนใหญ่รักษาด้วย IVIG และส่วนหนึ่งรักษาด้วย IVIG โด๊สที่ 2 และสเตียรอยด์3-6,8-10

อย่างไรก็ตาม จากสมมุติฐานที่เชื่อว่ากลไกการเกิดภาวะ MIS-C คือ cytokine storm ดังนั้นการรักษานอกเหนือจากการรักษาด้วยยา anti-viral drug แล้ว ยาในกลุ่ม anti-inflammatory drugs รวมถึง inflammatory cytokines antagonists อาจมีประโยชน์ในการรักษาภาวะ MIS-C ซึ่งต้องอาศัยผลการศึกษาในอนาคตต่อไป


เอกสารอ้างอิง

1. Qiu H, Wu J, Hong L, Luo Y, Song Q, Chen D. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020;20:689-96.
2. The novel coronavirus pneumonia emergency response epidemiology team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020. China CDC weekly;2(5):1-10.
3. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020;395:1607-8.
4. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020;395:1771-8.
5. Chiotos K, Bassiri H, Behrens EM, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children during the coronavirus 2019 pandemic: a case series. JPIDS. 2020:XX(XX):1-6.
6. Cheung EW, Zachariah P, Gorelik M, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome Related to COVID-19 in Previously Healthy Children and Adolescents in New York City [published online ahead of print, 2020 Jun 8]. JAMA. 2020;e2010374.
7. Waltuch T, Gill P, Zinns LE, et al. Features of COVID-19 post-infectious cytokine release syndrome in children presenting to the emergency department [published online ahead of print, 2020 May 23]. Am J Emerg Med. 2020;S0735-6757(20)30403-4.
8. Toubiana J, Poirault C, Corsia A, et al. Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study. BMJ. 2020;369:m2094.
9. Belhadjer Z, Méot M, Bajolle F, et al. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the context of global SARS-CoV-2 pandemic [published online ahead of print, 2020 May 17]. Circulation. 2020;10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048360.
10. Pouletty M, Borocco C, Ouldali N, et al. Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19): a multicentre cohort [published online ahead of print, 2020 Jun 11]. Ann Rheum Dis. 2020;annrheumdis-2020-217960.
11. World health organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. [cited 2020 Jun 20]. Available from: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19
12. Centers for disease control and prevention. Multisystem inflammatory syndrome (MIS-C). [cited 2020 Jun 21]. Available from: https://www.cdc.gov/mis-c/
13. Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020;130:2620-9.
14. Wang F, Hou H, Luo Y, et al. The laboratory tests and host immunity of COVID-19 patients with different severity of illness. JCI Insight. 2020;5:e137799.